一個(gè)溶劑一篇JOC！Pfizer輝瑞科學(xué)家解決了合成化學(xué)界多年難題！

氮雜環(huán)氮鄰位氯代物在有機(jī)合成和藥物研發(fā)中有著非常廣泛的應(yīng)用，可以進(jìn)行各種偶聯(lián)反應(yīng)，像Suzuki，Buchwald，Negishi偶聯(lián)等等；同時(shí)也可以與各種親核試劑像胺，酚，硫等進(jìn)行親核取代反應(yīng)。然而，長期以來，合成化學(xué)家們不得不面對的一個(gè)問題是，雜環(huán)氯代物的穩(wěn)定性問題。以下圖為例，化合物1和化合物2的取代反應(yīng)產(chǎn)率在45-85%之間。產(chǎn)率波動(dòng)如此之大，后來發(fā)現(xiàn)歸咎于化合物1的不穩(wěn)定性，其很容易在室溫儲(chǔ)存條件下水解為酚羥基（J. Org. Chem.2019, 84, 4904?4909）。

雜環(huán)氯代物的不穩(wěn)定性還可以從如下圖看出，左側(cè)三個(gè)化合物是合成右側(cè)化合物的重要合成砌塊。然而，左側(cè)的雜環(huán)氯代物放置一個(gè)月后，都有不同程度的水解為羥基的副反應(yīng)發(fā)生。

2019年，來自輝瑞的化學(xué)家們巧妙地解決了雜環(huán)氯代物的不穩(wěn)定難題，只需要通過簡單的三氟乙醇參與的親核取代，將氯轉(zhuǎn)變?yōu)?span style="color: rgb(0, 82, 255);">三氟乙醚基團(tuán)，既可以穩(wěn)定儲(chǔ)存，活性又不受影響，同樣合成化合物3，該方法的產(chǎn)率高達(dá)93%，優(yōu)勢不言而喻。

我們來看一下該反應(yīng)體系的底物普適性，從下圖可以看出，不同雜環(huán)骨架的三氟乙醚都能很好地與各種脂肪胺反應(yīng)，產(chǎn)率*可達(dá)到99%。

對于活性更高的化合物7，即使把氯轉(zhuǎn)變?yōu)槿颐鸦鶊F(tuán)，儲(chǔ)存也不穩(wěn)定，這個(gè)時(shí)候如果引入甲醚，穩(wěn)定性得到極大提升。

我們來看一下，該官能團(tuán)在化合物8合成中的應(yīng)用。從下圖可以看出，在Suzuki的條件下，三氟乙醚都穩(wěn)定不水解。應(yīng)用性很廣，如果是二鹵素的話，偶聯(lián)還存在選擇性的擔(dān)心。

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